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La terza stagione segue Michael all'interno di Sona e Lincoln al di fuori, a Panamá. Sona è una prigione che viene gestita dagli stessi detenuti, da quando, un Anno prima, le guardie sono state cacciate nel perimetro esterno in seguito a una rivolta. Burrows viene contattato da Gretchen Morgan (un'agente della Compagnia operativa a Panamá), che ha rapito suo figlio L.J. e Sara Tancredi, la donna amata da Michael. Per il loro rilascio, la Compagnia vuole che Michael faccia scappare da Sona un uomo di nome James Whistler. Michael, aiutato da suo fratello e Sucre (fuori dal carcere), inizia a organizzare un piano di fuga. Quando Lincoln tenta di salvare Sara e L.J. seguendo un traccia lasciata dalla stessa Sara, Gretchen dice di aver decapitato la donna e manda a Lincoln la sua testa in una scatola. Michael e Whistler riescono infine a scappare, lasciandosi indietro altri complici, tra cui T-Bag e Bellick. Sucre viene scoperto ad aiutare i fuggitivi e imprigionato a Sona. LJ e Sofia sono scambiati per Whistler, e Michael va in cerca di vendetta per la morte di Sara.