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Quando Lincoln Burrows viene accusato di aver ucciso Terrence Steadman, il fratello del vice Presidente degli Stati Uniti, viene condannato a morte e incarcerato nel Penitenziario di Stato di Fox River. Suo fratello, un brillante ingegnere strutturale di nome Michael Scofield (che ha mantenuto il cognome da nubile della madre), è convinto della sua innocenza e finge una rapina in banca per essere arrestato e incarcerato nella stessa prigione di Lincoln. In carcere Michael finge di soffrire di diabete di tipo 1 e si lega di proposito alla dottoressa Sara Tancredi, al fine di ottenere l'accesso all'infermeria della prigione. Nel frattempo, all'esterno della prigione, l'avvocatessa Veronica Donovan investiga sui giochi di potere che hAnno portato Lincoln nel braccio della morte. I fratelli sono inoltre intralciati da agenti sotto copertura, membri di un'organizzazione nota come la "Compagnia" tra i quali Paul Kellerman. Questa infatti incastrò Lincoln a causa di suo padre, Aldo Burrows, che aveva avuto connessioni con la Compagnia. I fratelli, insieme ad altri sei detenuti, Fernando Sucre, Theodore "T-Bag" Bagwell, Benjamin Miles "C-Note" Franklin, David "Tweener" Apolskis, John Abruzzi e Charles "Haywire" Patoshik, che vengono da questo momento chiamati "gli otto di Fox River", scappano di prigione nell'ultimo episodio.