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David Haller è un uomo trentenne tormentato dai suoi disturbi psichici che gli rendono difficile restare ancorato alla realtà. Diagnosticatagli una schizofrenia durante l'adolescenza, ha trascorso gran parte della sua vita in cura psichiatrica. Dopo aver tentato il suicidio, viene forzato a un lungo ricovero al Clockworks Psychiatric Hospital, istituto in cui ritrova entusiasmo dopo l'incontro con Sydney Barrett, un'altra paziente, che diventa presto la sua "fidanzata", pur non entrando mai in contatto fisico a causa delle fobie di lei. Tuttavia quando Sydney viene dimessa David prova a baciarla, azzardo che porta a tragiche conseguenze. Infatti il contatto fa temporaneamente scambiare loro i corpi e Sydney, non controllando le abilità di David, involontariamente uccide con poteri telecinetici Lenny, un'altra paziente a cui lui era legato. Mentre David, nel corpo di Sydney, si ritrova fuori dall'ospedale, lei finisce al centro delle attenzioni di un'oscura organizzazione governativa che la detiene in una struttura segreta. Quando ritornano nei rispettivi corpi è quindi David a ritrovarsi detenuto, iniziando a rendersi conto di come le voci e le visioni che lo hAnno da sempre perseguitato potrebbero non essere frutto solo di disturbi mentali, ma di veri e propri poteri soprannaturali. A soccorrerlo giunge, prima telepaticamente e poi anche fisicamente, l'amata Sydney che riesce a liberarlo grazie all'aiuto di altri individui dotati di poteri sovrumani. Si tratta di mutanti che lavorano per un'organizzazione guidata da Melanie Bird, il cui scopo è offrire supporto e rifugio a persone dotate di eccezionali abilità come David, persone che l'agenzia governativa vede invece solo come minacce da "contenere" e all'evenienza uccidere. Sia Sydney sia David si uniscono alla causa di Melanie Bird.