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La serie segue le vicende del 2º turno della FIREHOUSE 51, una Caserma dei Vigili del Fuoco del Chicago Fire Department, collocata all' interno del Distretto 4 del Dipartimento e facente parte del venticinquesimo battaglione dei Vigili del Fuoco.
La Caserma 51, composta dalla: Autopompa numero 51, dal Camion 81 (una sorta di Autoscala dotata anche di attrezzature per gli incidenti stradali ed industriali), dalla Squadra di Soccorso 3 (una specie di nucleo S.A.F.) e dalla Ambulanza ALS 61, è chiamata quotidianamente a fronteggiare molteplici richieste di soccorso tecnico e sanitario urgente nella città di Chicago.
A capo dei mezzi, vi sono il Tenente Kelly Severide caposquadra della Squadra di Soccorso 3, e il Capitano Matthew Casey caposquadra del Camion 81, carismatici leader della Caserma.
A completare l'organico, vi è infine Wallace Boden, comandante della caserma 51, e comandante del Battaglione 25.
Boden durante le operazioni di soccorso, agirà nelle vesti di "Funzionario", fornendo aiuto ed esperienza ai suoi Vigili del Fuoco, comportandosi molte volte più come un padre o un fratello, piuttosto che come direttore superiore.