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Il compositore Rudy Radcliffe vive in un appartamento da scapolo a Londra insieme al suo dalmata Pongo. Quest'ultimo, cercando di trovare una compagna al proprio padrone, trascina Rudy ad una passeggiata al parco e lo fa rovinosamente scontrare con Anita, una bella donna padrona di un'altrettanto graziosa dalmata chiamata Peggy. L'incontro produce i suoi frutti e le due coppie finiscono per sposarsi.

In seguito, Peggy rimane incinta e dà alla luce 15 cuccioli. La notte stessa del parto vengono visitati dalla perfida Crudelia De Mon, ex compagna di scuola di Anita, una donna ricca, amante del lusso e spregiudicata. Crudelia si offre di comprare l'intera cucciolata per una grossa somma, ma Rudy si oppone chiarendo che i cuccioli non sono in vendita. Settimane dopo due tirapiedi di Crudelia, Gaspare e Orazio, entrano in casa della coppia con la forza, nonostante la governante Nilla cerchi di impedirlo, e rubano tutti i cuccioli. Quando Scotland Yard non è in grado di identificare i ladri o trovare i cuccioli, Pongo e Peggy disperati usano un sistema di passa-parola canino per cercare informazioni sui loro cuccioli.

Colonnello, un vecchio cane da pastore, riceve l'appello e manda il sergente Tibs, un gatto, ad indagare in un edificio chiamato Antro dell'Inferno, l'abbandonata e fatiscente tenuta di famiglia di Crudelia, dal quale si sentono da qualche tempo provenire guaiti di cani. Dentro all'edificio Tibs trova decine di cuccioli dalmata, tra cui quelli di Pongo e Peggy, radunati col fine di essere uccisi e scuoiati per ricavarne pellicce di pelle di cane. Il Colonnello risponde all'appello proveniente da Londra, ricevuto il quale Pongo e Peggy partono immediatamente alla volta del maniero De Mon, giungendo giusto un attimo prima che Gaspare e Orazio abbiano la meglio sui cuccioli e sul sergente Tibs.

Dopo una riunione felice con i loro cuccioli, Pongo e Peggy si rendono conto che ce ne sono decine di altri con loro, e che i cuccioli sono diventati 99. Sconvolti dai piani di Crudelia decidono di adottarli tutti, certi che Rudy e Anita riuscirAnno a trovare una sistemazione. Iniziano dunque la lunga marcia di ritorno verso Londra, aiutati da vari animali incontrati lungo il tragitto e sempre inseguiti da Crudelia e i suoi tirapiedi. Arrivano, infine, in un paese alle porte della capitale e individuano un furgoncino diretto in città sul quale salire, ma gli inseguitori gli impediscono di proseguire. Ricorrono quindi allo stratagemma di ricoprirsi di fuliggine in modo da sembrare dei terranova, passare inosservati sotto lo sguardo dei loro inseguitori e salire sul furgone. Il piano riesce, ma Crudelia capisce l'ingAnno e parte inferocita all'inseguimento. La donna tenta quindi di buttare il furgone fuori strada ma Gaspare ed Orazio, che cercano di tagliargli la strada, sbandano e finiscono per scontrarsi con lei. Entrambi i veicoli si schiantano in un profondo burrone e Crudelia urla di frustrazione mentre il furgone se ne va.

A Londra, intanto, Rudy e Anita stAnno cercando di celebrare il Natale e il primo grande successo di Rudy, una canzone che si prende gioco di Crudelia, ma la tristezza per aver perso i loro amici cani domina. Improvvisamente si sente abbaiare all'esterno. Speranzosi aprono la porta e la casa viene invasa da cani. Dopo aver loro tolto un po' di fuliggine, la coppia riconosce con gioia i propri cani. Dopo aver contato 84 cuccioli in più, decidono di utilizzare il denaro dalla canzone per comprare una grande casa in campagna e per poter tenere tutti i 101 dalmata.