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Dopo la partenza di Mon-El, Kara ha deciso di abbandonare la sua vita umana per dedicarsi a quella da supereroina, riavvicinandosi alla sua eredità Kryptoniana. J'onn e Kara su richiesta di M'gann vAnno su Marte e qui scoprono che il padre di J'onn, M'yrrn è ancora vivo. Il nemico principale della stagione è Samantha Arias / Reign. Quest’ultima è una worldkiller e metterà a serio rischio la vita di Supergirl, l’episodio di metà stagione intitolato “Reign” vedrà per la prima volta Supergirl e Reign affrontarsi. La stagione vede inoltre Kara scoprire delle sconvolgenti verità su Krypton e su Alura.