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Giappone, Periodo Muromachi. Un gigantesco spirito-cinghiale, trasfigurato in un demone a causa del rancore, attacca un villaggio di Emishi. Per salvare la propria gente il giovane principe Ashitaka è costretto ad ucciderlo, ma nello scontro viene ferito al braccio e infettato dal rancore dello spirito-cinghiale, che si manifesta come un maleficio. Nei resti del dio-cinghiale viene trovata una misteriosa palla di ferro: il dolore provocato da quel proiettile è la causa del rancore del dio. Consultata la sciamana del villaggio, Ashitaka apprende che il maleficio lo porterà alla morte, perciò lascia per sempre la terra natale e s' incammina verso ovest, luogo di provenienza del demone, alla ricerca di una possibile cura, con l'unica traccia della palla di ferro.