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Basata sui romanzi del Ciclo di Sookie Stackhouse della scrittrice statunitense Charlaine Harris, la serie è incentrata sulla co-esistenza tra vampiri e umani a Bon Temps, una piccola e fittizia cittadina della Louisiana. Le vicende ruotano attorno a Sookie Stackhouse (l'attrice premio Oscar Anna Paquin), cameriera telepate che inizia una storia d'amore con il vampiro Bill Compton (Stephen Moyer), che la porterà ad entrare in contatto con il mondo soprannaturale costituito da vampiri, tra cui Eric Northman (Alexander Skarsgård), e da altre creature di diverso Genere. Inoltre, vengono narrate anche le vicende di altri personaggi legati alla protagonista, come il fratello di Sookie, Jason Stackhouse (Ryan Kwanten), e i suoi amici Sam Merlotte (Sam Trammell), Tara Thornton (Rutina Wesley) e Lafayette Reynolds (Nelsan Ellis).