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Sam viene catturato e torturato da Tony per avere informazioni sui cacciatori americani ma alla fine Dean e Castiel riescono a liberarlo. I due fratelli tentano quindi di convivere con la madre, ma la donna si rende conto di aver bisogno di tempo per tornare alla realtà. Nel frattempo i Winchester entrano in contatto con la fazione inglese degli Uomini di lettere, che inizialmente guarderAnno con sospetto per poi cominciare a credere nella loro missione. Quando tuttavia vengono svelati i piani dell'organizzazione, e cioè eliminare ogni cacciatore americano che non diventi un loro sottoposto, decidono di combatterli, anche perché Mary, dopo essersi arruolata volontariamente, viene sottoposta al lavaggio del cervello e costretta a fare da sicario. Contemporaneamente Sam e Dean devono affrontare il ritorno di Lucifero, che dopo essere stato abbandonato di nuovo da Dio decide di vendicarsi distruggendo l'umanità; per fare ciò il diavolo compie l'impensabile: dopo aver preso possesso del Presidente degli Stati Uniti mette incinta la sua assistente al fine di generare un Nephilim, creatura la cui nascita segnerà la fine del mondo. Successivamente Lucifero verrà tenuto temporaneamente prigioniero da Crowley, ma riuscirà a liberarsi e a incaricare Dagon, uno dei Principi Infernali, di vegliare sul suo nascituro. Castiel si assume il compito di vegliare sulla donna, data l'innocenza del bimbo che porta in grembo nonostante la sua natura. I cacciatori uniscono le forze e sconfiggono gli uomini di lettere britannici; giunti alla resa dei conti Sam e Dean, riuscirAnno a sigillare Lucifero in una dimensione alternativa, dopo che Castiel verrà ucciso da Lucifero, che Crowley si sacrificasse per il bene di tutti, e che Mary venisse intrappolata nell'altra dimensione che si rivela il mondo senza l'esistenza di Sam e Dean Winchester.