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Sam si risveglia svenuto nell'Impala e, non vedendo suo fratello, inizia a cercarlo per poi trovarlo in un campo lì vicino. Dean rivela al fratello di aver avuto un colloquio con l'oscurità che ha preso apparentemente la forma di una donna in un abito nero; inoltre Dean aggiunge che lei lo ha ringraziato per averla liberata. Durante la via del ritorno, i fratelli incontrano uno sceriffo di nome Jenna Nickerson ferita gravemente e la portano nell'ospedale più vicino dove avrAnno un primo assaggio dei poteri pericolosi dell'Oscurità: incontrerAnno infatti degli uomini nei quali viene alla luce la loro oscurità interiore, portandoli ad essere rabbiosi ed aggressivi. Durante la fuga i due fratelli si dividono: Dean dovrà proteggere e portare in salvo Jenna e una neonata, Amara, mentre Sam rimarrà in ospedale a combattere dove verrà ben presto infettato.

Dean e Jenna vAnno dalla nonna di quest'ultima che, rendendosi conto che Amara può far levitare gli oggetti, chiama un esorcista: padre Crowley. Amara non è una bambina qualsiasi, infatti, Dean vede impresso sulla sua spalla il marchio di Caino. Amara succhia fuori l'anima di Jenna e lei diventa senza anima, come Sam era una volta. Dopo Crowley la uccide, ma Dean lo attacca poiché ha intenzione di prendere la bambina, ma quest'ultima rapidamente cresce ed uscirà dalla culla con le proprie gambe. In ospedale, Sam trova una cura per la malattia: il Fuoco Sacro. Sam e Dean alla fine si riuniscono e trovano Cas al bunker, ancora scosso dall'incantesimo di Rowena, mentre Crowley trova Amara e la porta all'Inferno, prendendosi cura di lei che lo chiamerà "zio Crowley".

I Winchester cercano inutilmente modi per trovare e fermare l'Oscurità, ma alla fine Sam rivela a Dean che sta avendo delle visioni secondo lui mandategli da Dio stesso. Queste con il tempo diventano sempre più chiare e Sam inizia ad avere visioni della Gabbia di Lucifero. Intanto Castiel va alla ricerca di Metatron, lo scriba di Dio, che gli rivela che Dio non solo imprigionò l'oscurità, ma la tradì e la sacrificò per plasmare il creato: l'Oscurità è il suo unico parente, la sorella maggiore.

Sam, comprendendo che non c'è altro modo, decide di andare nella Gabbia di Lucifero per parlare con lui e scoprire come uccidere l'Oscurità, infatti Lucifero, Gabriele, Michele e Raffaele la imprigionarono insieme a Dio. Lucifero gli rivela che le visioni di Sam sulla Gabbia erano opera sua, non di Dio, e che vuole che Sam torni ad essere il suo tramite per tornare libero e battere l'Oscurità. Tuttavia, Sam si rifiuta di fungere da tramite, perché se anche Lucifero vincesse, non farebbe altro che scatenare di nuovo l'Apocalisse. Castiel e Dean arrivano e cercano di prendere tempo mentre Rowena sigilla Lucifero nella Gabbia, ma Castiel, sentendosi inutile e non trovando altro modo, decide di diventare lui stesso il tramite di Lucifero. Alla fine, però, ogni mezzo per poter uccidere Amara viene reso vano, quindi nemmeno Lucifero può vincere. Metatron parla con Dio, il quale rivela di essersi ritirato perché stanco di vedere i maltrattamenti subiti dalla Terra a causa degli esseri umani che lui stesso ha creato, così Metatron lo rimprovera di essere un codardo e che si è arreso, quando invece gli umani continuano a combattere. Dio, così, decide di scendere in campo e si rivela a Dean e Sam: era sempre stato Chuck. Quest'ultimo, dopo aver rivelato di essere Dio, parla con Lucifero che, dopo aver ottenuto finalmente da Dio le scuse per avergli affidato il marchio di Caino per poi punirlo quando esso lo ha corrotto, decide di combattere a fianco al padre. In sostituzione degli altri tre arcangeli, Dean, Sam e Lucifero cercano alleati e trovano Crowley, Rowena e altre streghe, e tutti gli altri angeli. Oscurità sembra sconfitta ma, quando si rende conto che il fratello vuole imprigionarla nuovamente, si infuria e sconfigge tutti, ed esorcizza lo spirito di Lucifero dal corpo di Castiel, infine riduce in fin di vita Dio. Dean, comprendendo di essere l'unico a potersi avvicinare abbastanza a lei da attaccarla grazie alla loro connessione, viene caricato di migliaia di anime in modo da generare una bomba che possa distruggere l'Oscurità. Dean è quindi destinato a sacrificarsi nell'esplosione che sarà provocata dal suo stesso corpo e raggiunge Amara. Quest'ultima gli rivela che con la morte di Dio tutto svanirà, poiché senza uno di loro due il creato stesso cesserà di esistere, poiché non c'è Luce senza Oscurità e viceversa. Dean, parlando con Amara, riesce a farle capire che la vendetta non la farà sentire felice ed ella comprende che la sola cosa che desidera è che lei e suo fratello possano riconciliarsi. Amara evoca quindi Dio, in punto di morte, e lo guarisce, salvando così la distruzione che lei stessa stava provocando. Dio estrae le anime da Dean, che così non deve più morire, Amara lo ringrazia per quanto ha fatto per lui e gli rivela che lo ringrazierà materialmente per ciò che ha fatto per lei. Dio e Amara svaniscono insieme per poter stare un po' in famiglia e Dean, mentre torna dal fratello, scopre il dono di Amara: sua madre è tornata in vita. Sam riceve la visita di Tony Bevell, membro degli uomini di lettere della sezione di Londra, la quale spara a Sam.